ISSN: 1889-5433 (papel) ISSN: 2254-5506 (digital) secretaria@mgyf.org

Clínica Cotidiana

Información del artículo


Historia del artículo:
Recibido el 16 de marzo de 2020
Aceptado el 20 de noviembre de 2020
On-line el 9 de marzo de 2021


Palabras clave:
Hemofilia A adquirida
Factor VIII
Sangrado
Tratamiento


*Autor para correspondencia
Correo electrónico:
pilar.vich@salud.madrid.org
(P. Vich Pérez).

http://dx.doi.org/10.24038/mgyf.2021.003


Keywords:

Acquired hemophilia A
Factor VIII
Bleeding
Therapy

Pilar Vich Pérez*, Paula Regueiro Toribio, Cecilia Rufino Cano, Belén Vicente Mata

Centro de Salud Los Alpes. Madrid. 


Resumen


La hemofilia A adquirida es una entidad grave y poco frecuente que el médico de atención primaria debe conocer, ya que su derivación precoz y el correcto abordaje son fundamentales para mejorar el pronóstico.

Se suele presentar con hematomas de rápido crecimiento ante pequeños traumatismos y está causada por la presencia de anticuerpos contra el factor VIII de la coagulación.

El tratamiento incluye medidas para detener el sangrado e inmunomoduladores.

© 2021 Sociedad Española de Médicos Generales y de Familia.
Publicado por Ergon Creación, S.A.


Acquired hemophilia A

Abstract


Acquired A hemophilia is a rare and serious entity that primary care doctors should be aware of, since its early referral and correct management are essential to improve the prognosis.

It usually shows up with rapidly growing bruises in the face of minor traumas and it is caused by the presence of antibodies against coagulation factor VIII.

Treatment includes measures to stop bleeding and immunomodulators.

© 2021 Sociedad Española de Médicos Generales y de Familia.
Published by  Ergon Creación, S.A.

Mujer de 98 años de edad con antecedentes de fibrilación auricular crónica, antiagregada con ácido acetilsalicílico (no anticoagulada por decisión familiar); asma intrínseca e insuficiencia respiratoria mixta, con requerimientos de oxígeno domiciliario; osteoporosis grave; caídas de repetición y varias fracturas.

Además de la antiagregación, la paciente recibe tratamiento con formoterol/beclometasona inhalados, furosemida, calcio, vitamina D, omeprazol y denosumab.

Su situación basal es de dependencia casi total, vida cama-sillón-silla de ruedas y leve deterioro cognitivo. Sufre hipoacusia grave e incontinencia urinaria. Tiene una buena situación familiar, con excelentes cuidados domiciliarios.

Estando convaleciente de una fractura de húmero, acude al centro de salud por la aparición de un hematoma subcutáneo en el antebrazo izquierdo, de varias horas de duración y rápido crecimiento, doloroso, de 5 cm de diámetro mayor. Refiere pequeño traumatismo accidental 15 días antes.

Por la rapidez de crecimiento, el tamaño inicial y la aparición ante un mínimo traumatismo, se remite a la paciente a Urgencias del hospital.

Allí se objetiva un aumento rápidamente progresivo del hematoma con necrosis cutánea (Fig. 1), que precisa drenaje urgente y vendaje compresivo.

Figura 1 – Hematoma en el brazo izquierdo de la paciente tras su llegada a urgencias (Fuente: imagen cedida por la familia de la paciente).

Figura 1 – ​Hematoma en el brazo izquierdo de la paciente tras su llegada a urgencias (Fuente: imagen cedida por la familia de la paciente).

La analítica inicial no muestra alteraciones relevantes, salvo un tiempo de cefalina (tiempo de tromboplastina parcial activada –aPTT–) de 61,8 segundos (normal: 28-40 segundos).

Tras drenar el hematoma, la paciente sufre hipotensión y anemización y requiere varias transfusiones de concentrados de hematíes.

Se amplía el estudio de coagulación con los siguientes resultados: aPTT 63 segundos, tiempo de protrombina (TP) e INR normales, fibrinógeno 257 mg/dl, tiempo de trombina (TT) y tiempo de reptilase normales, test de mezclas inmediato: aPTT prolonga tras una incubación de 2 horas. Se dosifican los factores de la coagulación y se encuentra que el Factor VIII (FVIII) es inferior a 5 %.

La paciente es diagnosticada de hemofilia A adquirida (HAA) y recibe tratamiento erradicador del inhibidor con metilprednisolona (1 mg/kg/día) y tratamiento hemostático con factor VII recombinante activado (rFVIIa), 90 µg/kg, inicialmente cada 2 horas; posteriormente se espacian las dosis cada 8 horas. La clínica y la analítica mejoran y cesa el sangrado.

Se descartan neoplasias, infecciones y enfermedades autoinmunes, y se recomienda evitar antiinflamatorios, anticoagulantes y antiagregantes.

Es diagnosticada de hipotiroidismo durante el ingreso. Tras su estabilización se procede al alta.

Se pauta tratamiento con prednisona (50 mg/día) y levotiroxina (75 µg/día), además de su medicación previa (excepto la antiagregación).

Quince días después sufre otra hemorragia que precisa transfusión. Sin embargo, un mes después la hemoglobina es de 15 g/dl y todos los parámetros bioquímicos y de coagulación son normales, a excepción de la presencia de diabetes mellitus tipo 2 secundaria al tratamiento esteroideo, que precisa insulina para su control.

Comentario

Resulta habitual en la consulta de atención primaria que los pacientes ancianos consulten por equimosis y hematomas surgidos ante pequeños traumatismos. La fragilidad capilar propia de la edad, la delgadez de la piel, la presencia de polimedicación (entre la que es frecuente encontrar antiagregantes o anticoagulantes), favorecen estas lesiones. ¿Cuándo y por qué hay que alarmarse ante esta patología?

La hemofilia A adquirida es una enfermedad muy poco frecuente, con una incidencia global de 1,5 casos/millón de habitantes/año. Aumenta con la edad, de modo que a los 65- 85 años aparecen 9 casos/millón; en mayores de 85 años, 15 casos/millón. Lo habitual es encontrarla en pacientes añosos sin antecedentes hemorrágicos, pero también puede asociarse a neoplasias, enfermedades autoinmunes, medicamentos y afectar a mujeres embarazadas1.

Se suele presentar clínicamente en forma de equimosis y hematomas extensos en la piel y el tejido celular subcutáneo, anemia o sangrados graves que pueden ocasionar la muerte en el 20 % de los casos; requieren ingreso en el 90 % de los casos.

La causa de esta enfermedad es la aparición de un autoanticuerpo (generalmente IgG) específico contra el FVIII de la coagulación, usualmente llamado inhibidor2.

Es muy importante la sospecha clínica, ya que los retrasos en el diagnóstico y tratamiento ensombrecen el pronóstico3.

El diagnóstico de laboratorio es fundamental: aPTT prolongado que no se corrige con plasma normal (TP y TT son normales) y niveles de FVIII muy bajos. 

Otras entidades que pueden alargar el aPTT son el inhibidor lúpico, la presencia de heparina o los déficits de algunos factores de la coagulación; se deben descartar estas alternativas.

Las diferencias entre la HAA y la hemofilia A congénita (déficit congénito del FVIII) se exponen en la tabla 1. 

La presencia de heparina se diagnosticará realizando el TT, que estará alterado. Si existen déficits de factores de la coagulación, al mezclar el suero del paciente con plasma normal se corregirá el defecto. En el caso del inhibidor específico del FVIII, el aPTT de la mezcla se prolongará aún más si se incuba durante 1 o 2 horas a 37 °C, porque el inhibidor del FVIII es dependiente del tiempo y de la temperatura1,4. 

Tabla 1 – Diferencias entre hemofilia A congénita y hemofilia A adquirida.

En la HAA se debe cuantificar el inhibidor con el método Bethesda, aunque dicha titulación no guarda excesiva correlación con el riesgo de sangrado y puede subestimarlo. Ello se debe a que los autoanticuerpos en esta enfermedad tienen una cinética no lineal o tipo II, diferente a la de los anticuerpos frente al FVIII que aparecen en la hemofilia congénita (cinética lineal o tipo I)1,5.

El tratamiento de la HAA consiste en administrar agentes de puenteo que sortean el efecto del inhibidor, como el rFVIIa o concentrado de complejo de protrombina activada (CFPa), y medicación inmunosupresora para erradicar el autoanticuerpo6. 

El tratamiento inmunosupresor debe iniciarse inmediatamente tras el diagnóstico, ya que acorta el tiempo hasta la eliminación del inhibidor7. Se suele usar una combinación de prednisona (1 mg/kg/día) y ciclofosfamida (1,5-2 mg/kg/día) durante 4-6 semanas por su mayor efectividad y rapidez. En ancianos la ciclofosfamida tiene más toxicidad y se administra menos dosis o se emplean únicamente corticoides. La asociación está especialmente indicada si los títulos de inhibidor son muy elevados, los de FVIII muy bajos y cuando existen enfermedades autoinmunes asociadas. Durante el embarazo o en la edad reproductiva es preferible usar azatioprina en vez de ciclofosfamida1. 

Rituximab también puede ser eficaz junto con corticoides, aunque no existen estudios aleatorizados que permitan establecer claras recomendaciones sobre su uso8.

Tras erradicar el anticuerpo, los pacientes deben ser controlados durante al menos dos años (semanalmente las primeras 6 semanas, mensualmente los 6 primeros meses, cada 2-3 meses durante el primer año y cada 6 meses después) por medio de la monitorización del aPTT, los niveles de FVIII y el título del inhibidor1.

La HAA evoluciona de forma crónica, con alto riesgo de recaídas y elevada mortalidad asociada al sangrado y a la toxicidad del tratamiento. Son marcadores de mal pronóstico la permanencia del inhibidor, la edad mayor de 65 años, la hemoglobina menor de 8 g/dl en el momento del diagnóstico, el título del inhibidor por encima de 15 U Bethesda, la presencia de cáncer y el anticuerpo anti FVIII tipo IgA1,2.

Se recomienda minimizar los procedimientos diagnósticos o tratamientos invasivos (incluso venopunciones o sondajes), porque pueden empeorar el sangrado. Se aconseja que el abordaje se haga por parte de expertos; también el tratamiento de las enfermedades concomitantes, si la hay.

El riesgo de hemorragia grave permanece mientras el inhibidor esté presente, y no es predecible por la potencia del inhibidor, ni por el nivel de FVIII residual, ni por una clínica inicial leve1. 

La HAA asociada al embarazo tiene un curso más benigno, con títulos más bajos de inhibidor y desaparición espontánea en dos tercios de los casos. Habitualmente afecta a primíparas y no reaparece en embarazos posteriores, aunque al tratarse de un anticuerpo IgG puede pasar al feto por vía transplacentaria y provocar sangrado1.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía


  1. Ceresetto JM, Duboscq C, Fondevila C, Tezanos M. Hemofilia Adquirida (inhibidor adquirido del factor VIII). Medicina (Buenos Aires). 2015; 75: 231-8.
  2. Gil L, Pintor J. Hemofilia Adquirida. FMC. 2014; 21: 374-7.
  3. Mingot-Castellano ME, Núñez R, Rodríguez Martorell FJ. Hemofilia adquirida: epidemiología, clínica, diagnóstico y tratamiento. Med Clin (Barc). 2017; 148: 314-22.
  4. Franchini M, Vaglio S, Marano G, Mengoli C, Gentili S, Pupella S, et al. Acquired hemophilia A: a review of recent data and new therapeutic options. Hematology. 2017; 22: 514-20. 
  5. Charlebois J, Rivard GÉ, St-Louis J. Management of acquired hemophilia A: Review of current evidence. Transfus Apher Sci. 2018; 57: 717-20.
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  7. Knöbl P. Prevention and Management of Bleeding Episodes in Patients with Acquired Hemophilia A. Drugs. 2018; 78: 1861-72. 
  8. Zeng Y, Zhou R, Duan X, Long D. Rituximab for eradicating inhibitors in people with acquired haemophilia A. Cochrane Database Syst Rev. 2016; 7: CD011907.