Actualización en la fisiopatología de la vejiga hiperactiva: en el camino hacia un cambio de paradigma diagnóstico y terapéutico (I)

Antonio Alcántara Montero^a,*, Sandra Raquel Pacheco de Vasconcelos^b, Fernando Peñato Tarifa^a, Mario Tovar Matsuki Martín de Prado^a

^aCentro de Salud Manuel Encinas. Consultorio de Malpartida de Cáceres, Cáceres. ^bComplejo Hospitalario Universitario de Cáceres. Cáceres.

Resumen

Esta revisión proporciona una descripción completa de la fisiopatología de la vejiga hiperactiva (VH) en un intento de aclarar la complejidad subyacente al concepto de VH “idiopática” y abogar por un cambio hacia una nomenclatura más precisa de VH “multifactorial”. En esta primera parte se desarrollan las diversas hipótesis y los mecanismos diferentes que pueden provocar la sensación de urgencia urinaria. 

© 2021 Sociedad Española de Médicos Generales y de Familia.
Publicado por Ergon Creación, S.A.

Update in physiopathology of hyperactive bladder: on the road towards a change of diagnostic and therapeutic paradigm (I)

Abstract

This review provides a comprehensive overview of overactive bladder (OAB) pathophysiology in an attempt to clarify the complexity underlying the concept of “idiopathic” OAB and to plead for a shift towards the more accurate nomenclature of “multifactorial” OAB. In this first part the various hypotheses and the different mechanisms that could provoke the sensation of urinary urgency are developed.

© 2021 Sociedad Española de Médicos Generales y de Familia.
Published by  Ergon Creación, S.A.

Introducción

La vejiga hiperactiva (VH) fue definida en 2002 por la Sociedad Internacional de Continencia (ICS, por las siglas en inglés de International Continence Society) como un síndrome sintomático caracterizado por «urgencia, con o sin incontinencia urinaria de urgencia (IUU), generalmente asociada a un aumento de la frecuencia miccional diurna y nocturia” (Fig. 1)¹. La ICS también reconoció en esta definición que estos síntomas suelen “sugerir hiperactividad del detrusor demostrable urodinámicamente, pero pueden deberse a otras formas de disfunción uretrovesical”². 

La VH representa un problema de salud importante por su alta prevalencia (en torno al 20 % en la mayoría de los estudios) y por el impacto en la calidad de vida de las personas que la pa­decen. Estudios poblacionales han demostrado que el número de personas con incontinencia urinaria y VH aumenta con la edad, lo que supone que, con el incremento progresivo de la esperanza de vida, la proporción de población afectada por este problema vaya en aumento, dado que no hay medidas preventivas poblacionales establecidas^3,4. La prevalencia global de la VH en la mujer es más elevada que en el varón y el tipo de síntomas también difiere entre un sexo y otro: la IUU es más prevalente en las mujeres que en los varones^2,5,6. 

Las guías clínicas actuales proponen un tratamiento escalonado, basado puramente en la “invasividad” del mismo (terapias conservadoras y posteriormente fármacos, cirugía mínimamente invasiva y cirugía invasiva)^7,8 (Fig. 2). Sin embargo, la alta tasa de abandonos de los medicamentos para la VH⁹ y los resultados poco claros de los ensayos controlados aleatorizados (ECA) recientes que comparan las opciones quirúrgicas¹⁰ destacan la limitación de este enfoque “clásico”.

Debido a la dificultad de identificar la patología subyacente para el desarrollo de la VH en la mayoría de los pacientes, a menudo se la denomina “VH idiopática”. Recientemente se ha sugerido que existen varios subtipos de VH^11,12 (Tabla 1). El objetivo de la presente revisión es proporcionar una descripción actualizada y completa de la fisiopatología subyacente a la VH, con la esperanza de que la descripción de los fenotipos clínicos pueda llevar a un enfoque más personalizado del tratamiento. 

Figura 2 – Algoritmo actual de tratamiento de la vejiga hiperactiva.

Fisiopatología de la vejiga hiperactiva

Fenotipado según demostración urodinámica de hiperactividad del detrusor

La hiperactividad del detrusor (HD) se define como “una observación urodinámica caracterizada por contracciones involuntarias del detrusor durante la fase de llenado, que pueden ser espontáneas o provocadas”¹. A menudo se ha asumido que HD es sinónimo de VH; sin embargo, la presencia de HD solo se ha demostrado en el 50 % de las mujeres con VH femenina, lo cual ha llevado a una mayor investigación para considerar la existencia de mecanismos alternativos relacionados con el papel del urotelio, suburotelio, uretra y sistema nervioso central (SNC) en la patogenia de la VH¹³. Esto sugiere que un mecanismo de “señalización aferente de la vejiga” contribuye al complejo de síntomas de la VH. Cada uno de estos mecanismos ejerce su efecto en diferentes niveles de la vía aferente de la vejiga. A continuación, resumimos estas diversas hipótesis.

Hipótesis miogénica: urgencia originada desde el detrusor

Los trabajos pioneros de Brading sugieren que la urgencia impulsada por la HD está relacionada principalmente con la disfunción miogénica inherente a una supersensibilidad relacionada con la denervación. Drake y cols.¹⁴ propusieron más tarde que la HD puede ser el resultado de cambios histológicos del detrusor, lo que parece producir un acoplamiento eléctrico anormal de las células musculares lisas, de modo que los registros fisiológicos se sincronicen en una contracción activa involuntaria del detrusor¹⁵. Sin embargo, otros datos sugieren que el aumento de la señalización aferente que resulta de la disfunción urotelial/suburotelial puede contribuir a las contracciones desinhibidas del detrusor o que la HD puede iniciarse a partir de cambios en el control neural central del reflejo de la micción¹⁶. Dado que la definición y el diagnóstico de HD están bien estandarizados¹, este criterio ha sido considerado buen candidato para perfilar a los pacientes con VH y se ha investigado en consecuencia, pero los resultados han sido deficientes con respecto a su impacto en los objetivos del tratamiento^13,17. Entre el arsenal terapéutico actual, solo el tratamiento conservador y la aplicación vaginal de estradiol, antimuscarínicos, neuromodulación sacra (SNM, por sus siglas en inglés sacral neuromodulation) o inyecciones de toxina botulínica intradetrusor están respaldados por nivel 1 de evidencia en pacientes con HD comprobada urodinámicamente¹³.

Hipótesis uroteliogénica: urgencia originada desde el urotelio/suburotelio de la vejiga

A fines de la década de 1980 los estudios demostraron que la HD o una percepción anormal del llenado de la vejiga podían provocar la sensación de urgencia¹⁸. Desde entonces varios estudios han mostrado una función sensorial anormal del detrusor en pacientes con VH¹⁹. La experiencia actual sobre el papel del aumento de la actividad de los aferentes de vejiga^13,16 apoya la idea^11,13 de que la urgencia resulta de la disfunción urotelial/suburotelial en algunos pacientes, que puede no manifestarse como HD. La IUU puede ser menos frecuente en este subgrupo de pacientes, pero la frecuencia urinaria puede ser más común^19,20. Se cree que esto está mediado por una señalización anormal y las propiedades de señalización de los fibroblastos uroteliales y suburoteliales, así como posiblemente por una disfunción simpática^13,16. Más allá de la función sensorial del urotelio/suburotelio, se ha sugerido que las contracciones espontáneas de la mucosa en sí, originadas en la muscularis mucosae, sean un posible origen de urgencia²¹. Los fármacos que modulan las vías sensoriales, la activación aferente de la vejiga y la liberación de neurotransmisores, como la toxina botulínica, los agonistas del receptor adrenérgico β3 o los inhibidores de la fosfodiesterasa, pueden ser consideradas opciones valiosas en estos pacientes²². Aunque los mecanismos de acción no se han dilucidado completamente, se ha demostrado que el biofeedback o biorretroalimentación²³, los antimuscarínicos²⁴ y la SNM²⁵ reducen la hipersensibilidad de la vejiga, y también pueden considerarse opciones interesantes para hacer frente a estas disfunciones uroteliales/suburoteliales.

Hipótesis uretrogénica: urgencia originada en la uretra

A principios del siglo XX, Barrington²⁶ describió diversos reflejos componentes de la micción en gatos. El segundo de esos reflejos se inducía haciendo circular agua por la uretra y daba lugar a una fuerte contracción de la vejiga mediada por señales aferentes y eferentes pélvicas y pudendas. Empleando un modelo animal, Jung y cols.²⁷ hallaron que la activación de aferentes uretrales mediante la perfusión uretral podría modular el reflejo de la micción y, por tanto, plantearon la hipótesis de que la entrada de orina en la región proximal de la uretra en pacientes con incontinencia urinaria por estrés (IUE) podía estimular los aferentes uretrales e inducir o aumentar la HD. Sus resultados se confirmaron varios años después en voluntarios humanos sanos con la hipótesis de un reflejo uretrovesical²⁸. Muchos pacientes experimentan urgencia al cambiar de posición, de estar sentados o tumbados a ponerse de pie. Se ha postulado que este signo es una característica clínica de una VH que se origina en la uretra²⁹. Es posible que estos pacientes no presenten HD durante el estudio urodinámico, dado que la investigación suele realizarse solo en posición sentada y quizá el catéter selle parcialmente el cuello de la vejiga. También puede formularse la hipótesis de que la posición del paciente durante la cistomanometría de llenado influye en las contracciones involuntarias del detrusor. Se ha propuesto usar las contracciones involuntarias del detrusor inducidas por la maniobra de Valsalva como una forma de desenmascarar la HD en estos pacientes³⁰. Es bien sabido que la reparación quirúrgica de la IUE mejora los síntomas de llenado del tracto urinario inferior (STUI) en algunos pacientes con incontinencia mixta³¹, pero hasta la fecha todavía no se ha evaluado el papel de la cirugía de IUE para la VH aislada (en particular la VH seca) en determinados pacientes con “urgencia uretral”. De hecho, es poco probable que haya interés por un ensayo así, especialmente si los pacientes ya no presentan incontinencia urinaria. En cambio, se ha comunicado que más del 10 % de los pacientes que se someten a cualquier tipo de cirugía para la IUE presentan urgencia de novo. Se ha postulado, como parte de la teoría integral, que en pacientes con prolapso de órganos pélvicos la urgencia puede deberse a un reflejo de micción activado de forma prematura a causa de la incapacidad, por parte de una vagina laxa, de soportar los receptores de estiramiento del cuello vesical/región proximal de la uretra, lo cual puede explicar las elevadas tasas de resolución de los síntomas de VH tras la corrección quirúrgica del prolapso de órganos pélvicos³².

Mientras que se ha defendido el deterioro primario del tono uretral como posible causa de la VH, el concepto de inestabilidad del esfínter uretral (es decir, la variación de la presión uretral durante el llenado de la vejiga) ha sido propuesto como otro mecanismo de urgencia originado en la uretra, lo cual puede deberse a una ausencia de control nervioso central o pudendo³³. Alguna experiencia respalda el papel de la cirugía para la IUE en pacientes con variación de la presión uretral³⁴. Al comunicar que los pacientes con VH refractaria tratados con éxito mediante SNM presentaban una recurrencia inmediata tanto de HD como de variación de la presión uretral tras la modulación bilateral de los nervios pudendos (lo cual estimula la función uretral), Groenendijk y cols.³⁵ sugirieron que la SNM puede ser una opción valiosa en los pacientes con VH originada en la uretra. Hipotéticamente, la duloxetina, un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina, puede ser una opción interesante en pacientes con “urgencia uretral” al mejorar el tono uretral; se ha demostrado que este fármaco es un tratamiento eficaz de la VH en un ECA³⁶.

Pueden incluirse otros dos mecanismos de los síntomas de VH debidos a una IUE severa en esta hipótesis uretrogénica. Primero, las pérdidas constantes en pacientes con este tipo de IUE pueden dar lugar a una vejiga crónicamente demasiado poco llena, “disfuncionalizada”. Estos pacientes pueden desarrollar una HD artificial o una alteración en la distensibilidad que provoca urgencia³⁷. Se ha demostrado que esas disfunciones de la vejiga en muchos casos se resuelven tras la corrección quirúrgica de la IUE, al restituirse los ciclos fisiológicos del llenado y vaciado vesical³⁷. El segundo mecanismo puede ser la frecuencia urinaria preventiva para evitar los episodios de incontinencia en pacientes con IUE severa.

Hipótesis supraespinal: urgencia originada en el cerebro y el tronco del encéfalo

Se ha estudiado exhaustivamente en las últimas décadas el control neural central de la micción³⁸; desde finales de la década de 1990, con la aparición de los estudios de neuroimagen funcional, se ha propuesto que la menor capacidad de integrar funcionalmente la información aferente o el menor control inhibitorio supraespinal sobre el reflejo miccional es un posible mecanismo fisiopatológico de la VH³⁹. Cada vez más experiencia respalda la idea de dos subtipos distintos de “VH cerebral”: uno con HD y otro sin ella⁴⁰. La ínsula (volúmenes vesicales menores) y la región anterior de la circunvolución del cíngulo/el área motora suplementaria (volúmenes mayores) pueden constituir las características neurales de la urgencia sin HD, mientras que la firma neural de la HD parece ser la desactivación en la corteza prefrontal⁴⁰. La diferencia en la actividad supraespinal entre los pacientes con VH que presentan HD y los que no presentan HD fue confirmada por Tadic et al (41), que demostraron que una edad avanzada y una mayor carga de daños en la sustancia blanca en pacientes con HD estaban asociadas a una alteración urinaria funcional más grave. Varios informes respaldan la hipótesis de que esa “enfermedad de la sustancia blanca” puede ser el sustrato anatómico de la etiología cerebral de la VH asociada a la HD, quizá mediante la hipoperfusión frontal⁴².

Los tratamientos conductuales parecen ser adecuados para tratar la “VH cerebral”, al ofrecer la posibilidad de reentrenar la red supraespinal para funcionar con normalidad, como han demostrado recientemente Griffiths y cols.⁴³. Resulta interesante que estos autores observaron dos patrones de reacciones cerebrales frente al llenado de la vejiga y fueron capaces de predecir una respuesta o una ausencia de respuesta a la biorretroalimentación⁴³. Se ha demostrado que la SNM influye en la actividad de varias áreas cerebrales involucradas en el control de la micción y fomenta la reorganización neuroplástica de la actividad cortical⁴⁴. Alguna experiencia sugiere que la estimulación percutánea del nervio tibial posterior (PTNS por sus siglas en inglés posterior tibial nerve stimulation) también puede desencadenar la reorganización plástica de la red cortical implicada en el control de la micción⁴⁵.

Hipoactividad del detrusor

En los últimos años la comunidad urológica ha realizado esfuerzos significativos por definir el complejo de síntomas de la vejiga hipoactiva como una entidad clínica nueva⁴⁶. Mientras que la vejiga hipoactiva se considera el factor clínico relacionado con la hipoactividad urológicamente definida del detrusor, se ha demostrado que la sintomatología de vaciado de la hipoactividad del detrusor se solapa con la VH, y se ha comunicado que la urgencia es el síntoma más frecuente en pacientes con hipoactividad urodinámicamente probada del detrusor (que se observa en un 50 % de los pacientes)⁴⁷. No es sorprendente que los síntomas de la vejiga hipoactiva estén asociados con una mayor prevalencia de la urgencia, la IUU y la nocturia en un estudio epidemiológico basado en encuestas en el que participaron 977 pacientes⁴⁸. La incidencia de la urgencia urinaria en pacientes con HD también se puede atribuir a la bien conocida entidad HD/deficiencia de la contractilidad⁴⁹, la cual, en este contexto, sin duda está relacionada con mayor cantidad de residuos postvaciados y la reducción subsiguiente en la capacidad vesical funcional. Asimismo, la urgencia en la hipoactividad del detrusor es atribuible a las infecciones del tracto urinario (ITU) secundarias a la retención urinaria crónica o el impacto de esta retención sobre la microbiota urinaria⁵⁰. Los datos actuales indican que la hipoactividad del detrusor puede ser consecuencia de la disfunción urotelial/suburotelial (hipótesis uroteliogénica) o de la disfunción del músculo detrusor (hipótesis miogénica)⁵¹. Pese a los alentadores datos preliminares sobre los inhibidores de la colinesterasa, ningún tratamiento ha resultado todavía ser clínicamente eficaz para la restitución de la contractilidad del detrusor⁵², por lo que el autosondaje intermitente limpio sigue considerándose el tratamiento estándar para estos pacientes, a pesar del hecho de que aún no se ha evaluado con claridad la eficacia del sondaje solo para el alivio de los STUI de llenado en estos pacientes⁵³. Actualmente, los posibles tratamientos futuros, como los fármacos procontráctiles o el tratamiento con células madre, se encuentran en investigación, pero siguen siendo hipotéticos⁵³; y se ha demostrado que la SNM ayuda en pacientes con hipoactividad del detrusor y síntomas de VH, especialmente en quienes tienen una cierta contractilidad residual del detrusor y HD⁵⁰.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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