Síndrome de neurotoxicidad irreversible por efecto del litio (SILENT)

Juan Sebastián Theran León^a,*, Luis Andrés Dulcey Sarmiento^b, Laura Yibeth Esteban^a

^aUniversidad de Santander, Bucaramanga, Colombia. ^bUniversidad de los Andes, Venezuela.

Resumen

El litio es agente de primera línea para el trastorno bipolar. A pesar del conocimiento común sobre la monitorización de los niveles de litio para prevenir la toxicidad, esta todavía ocurre en diversos grados.

Presentamos una rara secuela de toxicidad por litio: el síndrome de neurotoxicidad irreversible secundaria a litio (SILENT).

Se trata de una mujer en la sexta década de la vida, en terapia crónica con litio para el trastorno de estrés postraumático y el trastorno bipolar. Acudió a Emergencias con estado mental alterado y convulsiones asociadas a niveles elevados de litio e insuficiencia renal.

© 2024 Sociedad Española de Médicos Generales y de Familia.
Publicado por Ergon Creación, S.A.

Irreversible lithium neurotoxicity syndrome (SILENT)

Abstract

Lithium remains the first-line agent for bipolar disorder. Despite common knowledge about monitoring lithium levels to prevent toxicity, it still occurs to varying degrees.

We present a rare lithium toxicity side-effect: the syndrome of irreversible lithium-effectuated neurotoxicity (SILENT).

A woman in her sixth decade of life despite being on chronic lithium therapy for post-traumatic stress disorder (PTSD) and bipolar disorder presents to the Emergency Room with altered mental status and seizures associated with elevated levels of lithium and kidney failure.

© 2024 Sociedad Española de Médicos Generales y de Familia.
Published by  Ergon Creación, S.A.

Mujer en la sexta década de la vida, con antecedentes de hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo 2 y trastorno bipolar (tipo 1). Acude a Urgencias debido a presentar estado mental alterado desde hace tres semanas, con episodios de agitación, despertares nocturnos con insomnio. Al mismo tiempo ha aumentado el consumo de líquidos.

Está en tratamiento de mantenimiento con risperidona, clonazepam, biperideno y carbonato de litio. A pesar de haber incrementado la dosis de litio (de 600 a 900 mg diarios), ha continuado con episodios de agitación.

En nuestra Sala de Emergencias presenta convulsiones no generalizadas. Sus signos vitales son normales.

No hay anomalías aparentes de los nervios craneales, ni debilidad focal, ni se observa rigidez de nuca.

La concentración sérica de litio es elevada (2,8 mEq/L, rango terapéutico 0,8-1,2); también la creatinina y el potasio (5,4 mEq/L); la de sodio es baja (130 mEq/L).

En la gasometría se observa acidosis metabólica y respiratoria combinadas.

La tomografía computarizada cráneo es normal.

Se pauta ácido valproico intravenoso y goteo de midazolam para el control de las convulsiones.

Se realiza un electroencefalograma (EEG), que muestra ralentización generalizada de la actividad de fondo con picos de ondas ocasionales en la región frontal.

Se suspenden todos los medicamentos psiquiátricos, incluido el litio.

Dos días después, la paciente está libre de convulsiones y se desactiva el midazolam. Los niveles de litio han descendido hasta 0,14 mEq/L. La función renal también ha mejorado. La natremia se ha corregido. Sin embargo, el estado mental de la paciente no ha mejorado.

La concentración de benzodiazepinas en la orina está elevada (> 10.000 ng/ml).

A pesar de la depuración de benzodiacepinas y litio (ahora en 0,01 mEq/L), la paciente no recupera la conciencia por completo.

Los EEG siguientes todavía muestran desaceleración theta generalizada, pero no se observan descargas epileptiformes.

La tomografía computarizada craneal no revela nuevos hallazgos.

La resonancia magnética muestra cambios de hipodensidad en la región del tallo cerebral (figura 1).

Figura 1 – Resonancia magnética de la paciente que muestra cambios de desmielinizacion en tallo.

Comentarios

El litio sigue siendo fármaco de primera línea en el tratamiento del trastorno bipolar^1,2. Debido a su estrecho índice terapéutico, su toxicidad es un problema habitual. Esta tiene una incidencia de 0,01 por paciente-año en un estudio realizado en una cohorte de 1.340 pacientes expuestos a litio entre 1997 y 2013³. La neurotoxicidad del litio puede ser reversible o no y puede ser potencialmente mortal⁴. Por tanto, no se puede escatimar la monitorización de los niveles de litio.

El síndrome de neurotoxicidad irreversible provocada por litio (SILENT) se acuñó tras la publicación de informes de casos de déficits neurológicos persistentes después de episodios de toxicidad por litio, a pesar de la normalización de los niveles del mismo⁵. Se trata de una rara secuela de dicha toxicidad.

Las secuelas neurológicas a largo plazo se consideran persistentes cuando los síntomas están presentes durante al menos 2 meses después de suspender el fármaco.

En una revisión de 90 casos de pacientes con déficits persistentes, el perfil clínico típico identificado fue el siguiente: disfunción cerebelosa persistente, síndrome extrapiramidal persistente, disfunción del tronco encefálico persistente o demencia con diversos síndromes mentales orgánicos. También tiene presentaciones atípicas, que incluyen nistagmo hacia abajo, neuritis óptica retrobulbar, papiledema persistente, movimientos coreoatetoides, neuropatía periférica (tanto motora como sensorial), miopatía y ceguera (debido a mielinolisis pontina central). Solo un caso reportó enfermedad encefalopática como déficit (tabla 1)⁵.

Nuestra paciente presentó inicialmente convulsiones y alteración del estado mental, que podían atribuirse a toxicidad por litio y al incremento de la uremia; sin embargo, con la corrección de todos los problemas metabólicos, la encefalopatía de la paciente no mejoró. Esta encefalopatía persistente puede ser otra manifestación atípica de SILENT.

El litio se distribuye ampliamente en la mayoría de los tejidos corporales, pero de forma desigual entre los diferentes compartimentos tisulares. No sufre metabolismo hepático, pero se elimina por vía renal. Su vida media varía según la edad y la función glomerular. La toxicidad puede ocurrir con la ingestión excesiva o la excreción alterada que se observa en la insuficiencia renal, la dieta baja en sodio y la insuficiencia cardiaca congestiva^3,6,7.

En un análisis retrospectivo de 97 casos de intoxicación por litio durante un período de 13 años, se concluyó que la neurotoxicidad es una enfermedad iatrogénica, que ocurre en pacientes que tienen factores de riesgo clínicos identificables: diabetes insípida nefrogénica, edad avanzada, función tiroidea anormal e insuficiencia renal⁸. Algunos de estos fueron los mismos factores predisponentes en nuestra paciente.

La distribución del litio a la sangre cerebral es más lenta comparada con su distribución a los riñones, los músculos y los huesos. En un estudio realizado en ratas albinas adultas no embarazadas que recibieron 5 mEq/kg de peso corporal de litio, el aumento más rápido en la concentración de litio se observó en el tejido renal, mientras que la concentración máxima de litio en el cerebro solo se alcanzó hasta aproximadamente 24 horas después de su administración. Se supone que esto se debe a su paso lento a través de la barrera hematoencefálica⁹. De manera similar, el litio se elimina más lentamente del cerebro.

La toxicidad aguda se observa en quienes toman una sobredosis de litio (intento autolítico); la crónica se produce cuando el paciente con dosis de mantenimiento sufre una reducción en la función renal; y la aguda en la forma crónica se desarrolla cuando el paciente con dosis de mantenimiento ingiere una gran cantidad de una sola vez^6,10.

El uso de litio a largo plazo se asocia a un mayor riesgo de pérdida de la función renal, lo que aumenta aún más los niveles séricos de litio^3,7. Nuestra paciente presentó una función renal disminuida, presumiblemente por la exposición crónica al litio y la hipertensión arterial y la diabetes mellitus de larga data. El conjunto disminuye aún más el aclaramiento de litio.

La toxicidad se manifiesta sistémicamente con síntomas gastrointestinales, cardiacos y renales. Con mayor frecuencia, la toxicidad aguda produce inicialmente síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos y diarrea)⁶. Los pacientes que reciben tratamiento crónico con litio desarrollan toxicidad de forma gradual y, a menudo, desarrollan síntomas neurológicos.

Los síntomas de toxicidad pueden clasificarse según niveles séricos variables de litio: leves (1,5-2,5 mEq/L) y moderados (2,5-3,5 mEq/L); y con manifestaciones graves del sistema nervioso central cuando los niveles superan los 3,5 mEq/L.

Hansen y Amisden clasificaron la gravedad de la toxicidad según su presentación neurológica. La toxicidad leve se acompaña de náuseas, vómitos, letargo, temblor y fatiga; la moderada, de confusión, agitación, delirio, taquicardia e hipotonía; y la grave, de coma, convulsiones, hipertermia e hipotensión^6,10.

Como se requiere tiempo para que el litio penetre en el SNC, los efectos neurológicos del litio se desarrollan tardíamente en la intoxicación aguda, pero se presentan con mayor frecuencia en la toxicidad crónica. La duración de la exposición al litio se correlaciona con la incidencia y la gravedad de la neurotoxicidad. La neurotoxicidad grave ocurre casi exclusivamente en el contexto de la administración terapéutica crónica de litio³; en este contexto, el aumento de los niveles de litio inicia la cascada de acontecimientos que llevan al paciente al estado encefalopático. Se supone que la desmielinización extendida del sistema nervioso es la causa de SILENT⁵.

No existe un consenso unificado sobre los niveles de litio que requieren el inicio de hemodiálisis en pacientes intoxicados (no se han realizado ensayos clínicos). Algunos estudios recomiendan iniciar la hemodiálisis al alcanzar 2,5 mEq/L, cuando un paciente muestra signos graves de toxicidad o cuando existe insuficiencia renal en curso que impide su excreción¹¹.

Nuestra paciente presentaba síntomas de toxicidad grave, a pesar de que los niveles séricos eran de 2,8 mEq/L. Persistió incluso mucho después de que los niveles se normalizaron con hemodiálisis. Por tanto, los niveles de litio sérico o la cantidad de litio ingerido no se correlacionan con la gravedad de la toxicidad^12-15.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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